(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110965475.4 (22)申请日 2021.08.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113527311 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 中南大学湘雅医院 地址 410008 湖南省长 沙市开福区湘雅路 87号 (72)发明人 陈永恒　陈小娟　徐广宇　付莹　 陈主初　 (74)专利代理 机构 北京美智年 华知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11846 专利代理师 汪永生　李晨露 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01)A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (56)对比文件 CN 109384790 A,2019.02.26 审查员 文逸宁 (54)发明名称 FGFR4抑制剂、 组合物及其在药物制备中的 用途 (57)摘要 本发明提出一种以3,4 ‑二氢嘧啶[4,5 ‑d]嘧 啶‑2(1H)‑酮为母核且具有共价结构的FGFR4抑 制剂。 实施例给出9 个具体化合物并对这9 个化合 物进行了激酶抑制活性测试， 其中LX08对FGFR4 激酶抑制 活性半抑制浓度只有7nM， 比活性对照 的FIIN‑2还要低， 具有潜在的应用前景。 另外， 通 过对合成的化合物进行MALDI ‑TOF质谱结合实 验， 我们发现LX01、 LX05、 LX06、 LX07、 LX08等化合 物只能和FGFR4中的Cys552共价结合， 不能和 FGFR4中的Cys477共价结合， 而LX09是可以与 FGFR4中两个半胱氨酸Cys552和Cys477进行共 价 结合的FGFR4抑制剂。 权利要求书2页 说明书25页 附图2页 CN 113527311 B 2022.05.06 CN 113527311 B 1.一种FGFR4抑制剂， 其选自下列化 合物构成的组： 2.一种药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求1所述的FGFR4抑制剂或其可药用盐， 以及可药用载体。 3.一种药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求1所述的FGFR4抑制剂或其可药用盐， 以及可药用稀释剂。 4.一种药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求1所述的FGFR4抑制剂或其可药用盐， 以及可药用助剂。 5.如权利 要求1所述的FGFR4抑制剂或其可药用盐在制造用于治疗FGFR4介导的病 症的 药物中的用途。 6.如权利要求5所述的用途， 其中所述病症为癌症。 7.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症选自膀胱癌、 乳腺癌、 子宫颈癌、 结肠直肠 癌、 子宫内膜癌、 胃癌、 头颈部癌、 肾癌、 肝癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 食 管癌、 胆囊癌、 胰脏癌、 肺 癌、 间皮瘤、 睾丸癌、 鳞状细胞癌瘤、 甲状 腺癌、 皮肤癌、 白血病、 B细胞淋巴瘤、 神经胶 母细胞 瘤、 黑素瘤以及横纹肌肉瘤。 8.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症为 肝细胞癌。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113527311 B 29.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症为成人T细胞白血病或急性骨髓性白血病。 10.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症为霍奇金氏淋巴瘤、 非霍奇金氏淋巴瘤。 11.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症为多发性骨髓瘤。 12.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症是慢性淋巴细胞性淋巴瘤。 13.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症是瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。 14.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症是毛状细胞淋巴瘤。 15.如权利要求6所述的用途， 其中所述癌症是伯克 特淋巴瘤。 16.下列任一化合物在制备用于抑制FGFR4或其突变体在患者或者生物样品中的活性 的药物中的用途： 17.如权利要求16所述的用途， 其中所述FGFR4或其 突变体的活性被不可逆地抑制。 18.如权利要求17所述的用途， 其中所述FGFR4或其突变体的活性通过共价修饰FGFR4 的Cys477和Cys552被不可逆地抑制。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113527311 B 3