(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110949710.9 (22)申请日 2021.08.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113648425 A (43)申请公布日 2021.11.16 (73)专利权人 中国人民解 放军军事科学院军事 医学研究院 地址 100850 北京市海淀区太平路27号 (72)发明人 王红霞　王淑凤　何昆　刘锋　 王心正　 (74)专利代理 机构 北京预立 生科知识产权代理 有限公司 1 1736 代理人 朱萍　孟祥斌 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01)A61K 31/519(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/573(2006.01) G01N 33/574(2006.01) 审查员 刘晓昕 (54)发明名称 PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂对肿瘤细胞 具有协同抑制作用 (57)摘要 本发明公开了PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制 剂对肿瘤细胞具有协同抑制作用。 本申请研究表 明PLK1和CSNK1D/E激酶抑制剂组合能显著抑制 肝癌细胞系的生长， 一种二元复合抑制剂能协同 抑制细胞生长。 本申请为肝癌治疗提供了潜在的 联合药物靶点。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 113648425 B 2022.05.03 CN 113648425 B 1.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂； PLK1抑制剂是BI  2536； CSNK1D/ E抑制剂是PF670462。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述PLK1抑制剂的使用浓度是 IC50； CSNK1D/ E抑制剂的使用浓度是IC 50。 3.根据权利要求2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述PLK1抑制剂的IC50是4.19nM； CSNK1D/E抑制剂的IC 50是37.20 μM 。 4.根据权利要求2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述PLK1抑制剂的IC50是5.27nM； CSNK1D/E抑制剂的IC 50是47.73 μM 。 5.PLK1抑制剂和CSNK1D/ E抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用； PLK1抑制剂是BI  2536； CSNK1D/ E抑制剂是PF670462。 6.PLK1抑制剂在制备增强肝癌患者对CSNK1D/E抑制剂敏感性的药物中的应用； PLK1抑 制剂是BI 2536； CSNK1D/ E抑制剂是PF670462。 7.CSNK1D/E抑制剂在制备增强肝癌患者对PLK1抑制剂敏感性的药物中的应用； PLK1抑 制剂是BI 2536； CSNK1D/ E抑制剂是PF670462。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113648425 B 2PLK1抑制剂 和CSNK1D/E抑制剂对肿瘤细胞具有协同抑制作用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 涉及PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂对肿瘤细胞具有协 同抑制作用。 背景技术 [0002]肝细胞癌(Hepat ocellular  carcinoma， HCC)是世界上最常见的癌症之一， 是癌症 死亡的第三大原因。 乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝细胞癌发展的一个危险因素， 尤其是在东 亚。 在中国， 自1990年以来， 肝癌已被列为第二常见的致死性癌症， HBV感染是一个关键因 素。 目前， 手术切除和肝移植被认为是早期HCC的最佳治疗选择， 对约30％至40％的早期患 者来说是治疗性治疗。 大多 数HCC患者仍被诊断为处于中晚期疾病阶段， 治疗方法往往不可 行。 对于不适合局部治疗的晚期和中期患者， 系统治疗是唯一的治疗选择。 索拉非尼自2007 年起一直是标准的治疗方案， 而伦伐替尼最近才成为肝癌的新的一线治疗方案， 因为伦伐 替尼与索拉非尼相比无劣性。 两者都与严重的副作用有关， 影响生活质量。 幸运的是， 在过 去的五年中， 有几种新的全身治疗方法被批准用于晚期肝癌的治疗， 其中一种与检查点抑 制剂的联合治疗优于索拉非尼(阿替唑单抗加贝伐单抗)。 为了推动该领域的发展， 研究人 员需要继续采用新的组合策略， 并继续在HCC中寻找新的目标。 因此， 仍然迫切需要寻找用 于肝癌治疗的关键致癌相关 分子。 [0003]蛋白激酶构成了一个大的酶超家族， 在真核细胞几乎所有的信号传递过程中都具 有关键的调节功能。 异常蛋白激酶表达和/或活性， 通常由于基因扩增或突变， 参与导致恶 性转化和肿瘤发展的病理过程。 因此， 蛋白激酶已成为治疗干预的主要药物靶点。 重要的 是， 索拉非尼和伦伐替尼是多激酶抑制剂， 是唯一两种经批准的治疗不能切除的HCC的一线 系统疗法。 因此， 对HCC进 行比较激酶组研究对于提高我们对疾病相关激酶功能的理解并帮 助发现新的治疗 靶点至关重要。 发明内容 [0004]本申请研究表明PLK1和CSNK1D/E激酶抑制剂组合能显著抑制Hep3B和PLC/PRF/5 细胞系的生长， 一种二元复合抑制剂能协同抑制细胞生长。 本申请为肝癌治疗提供了潜在 的联合药物靶点。 [0005]根据本发明的一个方面， 本发明提供了一种药物组合物， 所述药物组合物包括 PLK1抑制剂和CSNK1D/ E抑制剂。 [0006]进一步， 所述PLK1抑制剂的使用浓度是半致死浓度； CSNK1D/E抑制剂的使用浓度 是半致死浓度。 [0007]进一步， 所述PLK1抑制剂的半致死浓度是4.19nM； CSNK1D/E抑制剂的半致死浓度 是22nM。 [0008]进一步， 所述PLK1抑制剂的半致死浓度是5.27nM； CSNK1D/E抑制剂的半致死浓度 是12nM。说　明　书 1/8 页 3 CN 113648425 B 3