(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202180006237.9 (22)申请日 2021.06.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114641504 A (43)申请公布日 2022.06.17 (66)本国优先权数据 202010618159.5 2020.0 6.30 CN (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2022.04.29 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/CN2021/102 952 2021.0 6.29 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2022/002012 ZH 202 2.01.06 (73)专利权人 和铂医药 （上海） 有限责任公司 地址 201203 上海市浦东 新区自由贸易试 验区蔡伦路987号6层、 7层(72)发明人 吴晓东　王永强　陈飞　何进秋　 贾鸽子　赵楚楚　陈庆芳　戎一平　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 徐婕超 (51)Int.Cl. C07K 16/28(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 101951959 A,201 1.01.19 CN 10495 5475 A,2015.09.3 0 CN 108148137 A,2018.0 6.12 CN 109988752 A,2019.07.09 WO 2019147670 A1,2019.08.01 US 20170 334999 A1,2017.1 1.23 审查员 郝永利 (54)发明名称 抗B7H4抗体及其双抗和应用 (57)摘要 提供了一种靶向B7H4的抗体或其变体， 及包 含靶向B7H4的抗体的双特异性抗体， 其中所述靶 向B7H4的抗体包括轻链可变区和重链可变区， 所 述变体在所述抗体的轻链可变区或重链可变区 上发生氨基酸突变， 并能维持所述抗体的功能。 靶向B7H4的抗体具有与人B7H4和食蟹猴B7H4结 合的活性， 与其它B7家族成员没有交叉反应； 体 内外实验呈现很好的抗肿瘤活性、 T细胞活化活 性和内化活性， 更适合做ADC 药物。 还提供了靶向 B7H4和CD3的双特异性抗体， 具有较长的半衰期， 保留了很好的稳定性和亲水性， 在保证药效的前 提下降低了毒性。 权利要求书7页 说明书37页 序列表91页 附图23页 CN 114641504 B 2022.10.18 CN 114641504 B 1.一种靶向B7H4的抗体， 其特 征在于， 所述 抗体包括轻链可变区和重链可变区， 其中： 所述轻链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 47、 54和64所示的LCDR1、 LCDR2和 LCDR3； 所述重链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 9、 21 和 35所示的HCDR1、 HCDR2和HCDR3； 或， 所述轻链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 48、 54 和 65 所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述重链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 11、 22 和 36 所示的 HCDR1、 HCDR2和HCDR3； 或， 所述轻链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 47、 54 和 69 所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述重链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 9、 24 和 38 所示的 HCDR1、 HCDR2和HCDR3； 或， 所述轻链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 47、 54 和 67 所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述重链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 9、 23 和 35 所示的 HCDR1、 HCDR2和HCDR3； 或， 所述轻链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 47、 54 和 67 所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述重链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 9、 24 和 35 所示的 HCDR1、 HCDR2和HCDR3； 或， 所述轻链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 48、 55 和 66 所示的LCDR1、 LCDR2和LCDR3； 所述重链可变区包含氨基酸序列分别由SEQ  ID NO: 11、 22 和 36 所示的 HCDR1、 HCDR2和HCDR3。 2.根据权利要求1所述的抗体， 其特征在于， 所述重链可变区还包括重链可变区框架区 HFWR， 和/或， 所述轻链可变区还包括轻链可变区框架区LFWR， 其中， 所述HFWR为人抗体的重 链可变区框架区， 所述 LFWR为人抗体的轻链可变区框架区。 3.根据权利要求2所述的抗体， 其特征在于， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 87 所 示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如SEQ  ID NO: 77 所示的氨基酸序列； 或， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 93 所示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如 SEQ ID NO: 83 所示的氨基酸序列； 或， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 89 所示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如 SEQ ID NO: 79 所示的氨基酸序列； 或， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 90 所示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如 SEQ ID NO: 80 所示的氨基酸序列； 或， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 90 所示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如 SEQ ID NO: 81 所示的氨基酸序列； 或， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 88 所示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如 SEQ ID NO: 79 所示的氨基酸序列； 或， 所述轻链可变区包括如SEQ  ID NO: 91 所示的氨基酸序列； 所述重链可变区包括如 SEQ ID NO: 79 所示的氨基酸序列。 4.根据权利要求1所述的抗体， 其特征在于， 所述抗体还包括重链恒定区和/或轻链恒 定区。 5.根据权利 要求4所述的抗体， 其特征在于， 所述抗体的重链恒定区选自hIgG1、 hIgG2、权　利　要　求　书 1/7 页 2 CN 114641504 B 2hIgG3或hIgG4， 所述轻链恒定区选自κ 链或者 λ链。 6.根据权利要求5所述的抗体， 其特征在于， 在所述抗体的Fc的第239位和/或332位发 生氨基酸 替换。 7.根据权利要求6所述的抗体， 其特 征在于， 所述氨基酸 替换为S239D和/或I3 32E。 8.根据权利要求1所述的抗体， 其特征在于， 所述抗体是全长抗体、 Fab、 Fab ’、 F(ab’)2、 Fv、 scFv或由上述 抗体制得的单 克隆抗体或多克隆抗体。 9.根据权利要求8所述的抗体， 其特 征在于， 其包括 （1） 重链和 轻链， 所述重链包括如SEQ  ID NO: 95 所示的氨基酸序列； 轻链包括如SEQ   ID NO: 109 所示的氨基酸序列； 或， 所述重链包括如SEQ  ID NO: 98 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 112  所示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 106 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 117 所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 99 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 114 所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 100 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 114 所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 101 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 109所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 102 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 114 所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 98 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 115 所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 103 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 112 所 示的氨基酸序列； 或， 重链包括如SEQ  ID NO: 103 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 115 所 示的氨基酸序列； 或， 所述重链包括如SEQ  ID NO: 98 所示的氨基酸序列； 所述轻链包括如SEQ  ID NO: 113  所示的氨基酸序列； （2） scFv， 所述scFv 包括如SEQ  ID NO: 132 所示的氨基酸序列。 10.一种靶向B7H4的双特异性抗体， 其特征在于， 其包括A蛋白功能区和B蛋白功能区， 其中， 所述A蛋白功能区为如权利要求1   ‑ 9任一项所述的靶向B7H4的抗体； 所述B蛋白功能 区为非靶向B7H4的抗体。 11.根据权利要求10所述的双特异性抗体， 其特征在于， 所述非靶向B7H4的抗体为靶向 CD3的抗体。 12.根据权利要求11所述的双特异性抗体， 其特征在于， 所述靶向CD3的抗体包括轻链 可变区和