(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110934391.4 (22)申请日 2021.08.16 (66)本国优先权数据 202010824 451.2 2020.08.17 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区工 业北路1号 (72)发明人 张英俊　任青云　李中乐　冀石龙　 刘辛昌　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 498/04(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 31/20(2006.01)A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 新型稠环类化 合物及其在药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种新型稠环类化合物及其在 药物中的应用， 尤其是作为治疗和预防乙型肝炎 的药物的用途。 具体地 说， 本发明涉及通式(I)所 示的化合物或其立体异构体、 互变异构体、 氮氧 化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或 它的前药， 以及它们作为药物的用途， 尤其是作 为治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途， 其中 各变量如说明书所定义。 权利要求书10页 说明书41页 CN 114075206 A 2022.02.22 CN 114075206 A 1.一种化合物， 其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构体、 互 变异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可接受的盐或它的前 药， 其中， R为以下 所示结构： 其中所述式(I ‑1)、 式(I‑2)和式(I ‑3)各自独立地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个R5所取 代； 环A为苯基、 5 ‑6个原子组成的杂芳基或4 ‑6个原子组成的杂环基， 其中， 所述苯基、 5 ‑6 个原子组成的杂芳基和4 ‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个R6所 取代； 各R2和R3独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 氨基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 ‑CH2F、‑CH2Cl、‑CHF2、‑CHCl2、‑CF3、‑CH2CH2F、‑CH2CH2Cl、‑ CH2CHF2、‑CH2CHCl2、‑CHFCH2F、‑CHClCH2Cl、‑CH2CF3、‑CH(CF3)2、‑CF2CH2CH3、‑CH2CH2CH2F、‑ CH2CH2CHF2、‑CH2CH2CF3、 甲氧基、 乙氧基、 N ‑甲氨基或N ‑乙氨基； 各R5和R6独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 氨基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 ‑CH2F、‑CH2Cl、‑CHF2、‑CHCl2、‑CF3、‑CH2CH2F、‑CH2CH2Cl、‑CH2CHF2、‑ CH2CHCl2、‑CHFCH2F、‑CHClCH2Cl、‑CH2CF3、‑CH(CF3)2、‑CF2CH2CH3、‑CH2CH2CH2F、‑CH2CH2CHF2、‑ CH2CH2CF3、 甲氧基、 乙氧基、 N ‑甲氨基或N ‑乙氨基； 各R1和R4独立地为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基或 C1‑4卤代烷基； Rx为氢、 羧基C1‑6烷基、‑C1‑4烷基‑C(＝O)OC1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代 烷基、 C3‑6环烷基、 C6‑10芳基、‑C1‑3亚烷基‑苯基、‑C1‑3亚烷基‑5‑6个原子组成的杂芳基 或5‑6 个原子组成的杂芳基， 其中， 所述的羧基C1‑6烷基、‑C1‑4烷基‑C(＝O)OC1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C2‑6 烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C3‑6环烷基、 C6‑10芳基、‑C1‑3亚烷基‑苯基、‑C1‑3亚烷基‑5‑6个 原子组成的杂芳基和5 ‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Ry所 取代； Ry为F、 Cl、 B r、 I、 ＝O、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑COOH、‑C(＝O)‑NRaRb、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑S(＝O)2‑ C1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑O‑C6‑10芳 基、 C1‑6烷氨基、 C3‑6环烷基、 3 ‑6个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑10个原子组成的杂芳 基， 其中所述的 ‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑S(＝O)2‑C1‑6烷基、‑C(＝O)‑NRaRb、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑O‑C6‑10芳基、 C1‑6烷氨基、 C3‑6环烷基、 3 ‑6 个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、权　利　要　求　书 1/10 页 2 CN 114075206 A 23或4个Rz所取代； 各Ra和Rb独立地为氢、 氘、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基； 各Rz独立地为F、 Cl、 Br、 CN、 ‑OH、‑COOH、‑C(＝O)OC1‑6烷基、 氨基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6 炔基、 羧基C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6卤代烷氧基或C1‑6烷氧基， 其中所述的C1‑6烷氧基未被 取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br和C1‑6烷氧基的取代基所 取代。 2.根据权利要求1所述的化合物， 环A为苯基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 吡 咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢 呋喃基、 四氢 噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢 噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异 噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5 ‑三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中， 所述的 苯基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 吡咯基、 吡啶 基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5 ‑三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基和嘧啶基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3或4个R6所取代。 3.根据权利 要求1或2所述的化合物， 其具有如式(II)所示的化合物或如式(II)所示的 化合物的立体异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产 物、 药学上可接受的盐或它 的前药， 其中， 各R6a和R6b独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 氨基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 ‑CH2F、‑CH2Cl、‑CHF2、‑CHCl2、‑CF3、‑CH2CH2F、‑ CH2CH2Cl、‑CH2CHF2、‑CH2CHCl2、‑CHFCH2F、‑CHClCH2Cl、‑CH2CF3、‑CH(CF3)2、‑CF2CH2CH3、‑ CH2CH2CH2F、‑CH2CH2CHF2、‑CH2CH2CF3、 甲氧基、 乙氧基、 N ‑甲氨基或N ‑乙氨基。 4.根据权利要求1或2所述的化合物， Rx为氢、 羧基C1‑4烷基、‑C1‑2烷基‑C(＝O)OC1‑4烷基、 C1‑4烷基、 C2‑4烯基、 C2‑4炔基、 C1‑4卤代烷基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 苯基、 萘基、 ‑亚 甲基‑苯基、‑C1‑2亚烷基‑5个原子组成的杂 芳基、‑C1‑2亚烷基‑6个原子组成的杂 芳基、 吡咯 基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5 ‑三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中， 所述的羧基C1‑4烷基、‑C1‑2烷基‑C(＝O) OC1‑4烷基、 C1‑4烷基、 C2‑4烯基、 C2‑4炔基、 C1‑4卤代烷基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 苯 基、 萘基、 ‑亚甲基‑苯基、‑C1‑2亚烷基‑5个原子组成 的杂芳基、 ‑C1‑2亚烷基‑6个原子组成 的 杂芳基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1, 3,5‑三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、 2、 3、 4 或 5个Ry所取代。 5.根据权利要求 1所述的化合物， Rx为氢、‑CH2COOH、‑CH2CH2COOH、‑CH2CH2CH2COOH、‑CH2‑ C(＝O)OCH3、‑CH2‑C(＝O)OCH2CH3、‑CH2‑C(＝O)OCH2CH2CH3、‑CH2‑C(＝O)OCH(CH3)2、 甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 仲丁基、 叔丁基、 乙烯基、 烯丙基、 丙烯基、 乙炔基、 炔丙 基、 丙炔基、 ‑CH2F、‑CH2Cl、‑CHF2、‑CHCl2、‑CF3、‑CH2