ICS 11.040.30 YY C 31 中华人民共和国医药行业标准 YY/T0927—2014 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二 (2-乙基已基）酯（DEHP）溶出量测定指南 Guidance of determination for di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)released from PVCmedical devices 2014-06-17发布 2015-07-01实施 国家食品药品监督管理总局 发布 YY/T0927—2014 前言 本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任 本标准由国家食品药品监督管理总局提出。 本标准由全国医用输液器具标准化技术委员会（SAC/TC106)归口。 本标准起草单位：山东省医疗器械产品质量检验中心。 本标准主要起草人：孙光宇、秦冬立、李文静。 YY/T0927—2014 引言 邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯(DEHP)是聚氯乙烯（PVC)一次性使用医疗器械比较常用的增塑剂 之一。它可以提高塑料的柔软性和耐寒性，降低软化温度，改善加工性能。 体中是否会产生同样的作用目前仍然是有争议的。 目前，DEHP的人体允许接受限量已经有了研究结果，有关医疗器械中允许接受限量的国际标准 正在制定中。器械在使用中病人所接受的DEHP的量与临床接触方式有关。因此本标准不可能给出 一种适用于全部接触方式的分析方法。也正因为如此，本标准建议尽量采用模拟临床使用的方式制备 浸提液。 多种分析方法可用于测定DEHP的溶出量，典型的方法包括气相色谱法（GC)、液相色谱法 （HPLC）、气相色谱/质谱仪联用法（GC/MS）、液相色谱/质谱仪联用法（LC-MS）、可见紫外分光光度法 等。本标准以气相色谱/质谱仪联用法（GC/MS)和可见紫外分光光度法作为基本方法，并给出试验 程序。 由于PVC材料的医疗器械种类繁多，且不同器械在临床的应用情况有很大的差异，在某些情况下， 已发表的文献方法包括本标准所给出的方法不一定适用于所有器械。因此，任何表明其分析可靠的方 出量分析时，所选择的方法具有足够的精密度、准确性、线性、灵敏度和选择性。 PVC器械中DEHP是脂溶性的，当输注脂类药物、血液或血液成分时，宜进行DEHP溶出量试验， 以确定PVC器械是否适合于输注特定液体并按风险管理的要求进行评价。 制药企业在确定特定药物是否适合于用DEHP增塑的PVC器械输送时，可以采用本标准给出的 方法作为评价内容之一。 II YY/T0927—2014 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二 （2-乙基已基）酯（DEHP）溶出量测定指南 1范围 本标准给出了在模拟实际使用条件下，以聚氯乙烯(PVC)为原料制成的医疗器械与临床使用液体 接触后，增塑剂DEHP溶出量测定的化学分析方法。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T6682 2分析实验室用水规格和试验方法 3通则 3.1本标准中的室温，如无特殊规定，应为10℃～30℃。 3.2本标准中试验用水应符合GB/T6682的要求。 3.3本标准中所用容器如无特殊规定，应为硅硼酸盐玻璃容器。 3.4 本标准中所涉及的量取，应使用符合相应国家标准规定的准确度要求的移液管量取。 4浸提液的制备原则 4.1总则 选择适宜的浸提液制备方法（如浸提溶剂、时间、温度和作用方式等）。 宜对浸提液制备方法进行论证，证明器械所选用的浸提条件代表产品在预期使用中带给患者的最 大风险。 4.2血液或血液成分接触器械浸提液的制备 4.2.1以乙醇水混合液作为浸提溶剂制备浸提液-基本试验 对于接触血液或血液成分的医疗器械（如输血器、透析器、氧合器和血液循环装置等），一般可考虑 采用密度为0.9373g/mL～0.9378g/mL（20℃，用液体比重天平或精度相当的设备配制）的乙醇水混 合液替代血液作为浸提溶剂，使其以与临床使用（注射体积、滴速等)相同的方式和条件进行浸提，然后 取部分浸提液作为试验液。 注：乙醇水混合液作为浸提溶剂的试验一般可作为血路器具DEHP溶出量的筛选试验，如果试验结果超过了人体 最大允许接受剂量，除非产品标准中另有规定，可考虑采用人体血液或血液成分作为浸提液进行进一步试验 (见4.2.2)。 1 YY/T0927—2014 4.2.2 以血液或血液成分作为浸提溶剂制备浸提液-补充试验 对于接触血液或血液成分的医疗器械（如输血器、透析器、氧合器和血液循环装置等），可用含有一 定量肝素及EDTA盐等抗凝的血液或血液成分在模拟临床使用条件下制备浸提液。 4.3以氯化钠注射液和/或葡萄糖注射液稀释脂类药物作为浸提溶剂制备浸提液 临床最常用的药物输注载体为氯化钠注射液和葡萄糖注射液，当器械（如输液器、延长管）预期用于 输注以它们作为载体配制的输注液体时，一般可考虑采用临床实际所输注液体作为浸提溶剂，使其与临 床使用（注射体积、滴速等）相同的方式和条件进行浸提（可采用经论述的代表临床最不利的一种实际输 注液体及浸提方式和条件），也可采用经过论证的其他替代液作为浸提溶剂，然后取部分浸提液作为试 验液。 4.4 以其他浸提溶剂制备浸提液 当器械预期在临床使用中接触4.2和4.3以外的其他介质时，如营养物质或其他体液，可采用经论 述的代表临床最不利的一和 种实际接触的液体（或其他替代液）及浸提方式和条件进行浸提，然后取部分 浸提液作为试验液。 5气相色谱/质谱仪联用法（GC/MS）测定DEHP溶出量 5.1原理 采用气相色谱质谱法（GC/MS)总离子流色谱图（TIC）扫描方式根据DEHP标准溶液中DEHP 的保留时间、特征离子以及特征离子丰度比对样品液中的DEHP进行定性；配制DEHP工作标准溶 液，采用气相色谱/质谱法（GC/MS)选择性离子监控（SIM)扫描方式，得到标准溶液的工作曲线和回归 方程。同法对样品液进行测定 DEHP进行定量。 5.2试剂 5.2.1乙醇：分析纯。 5.2.2 正已烷：色谱纯。 5.2.3 邻苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP)标准品：纯度不低于99.0%，CAS号：117-81-7。 5.3 仪器和设备 5.3.1 气相色谱质谱联用仪（GC/MS）。 5.3.2真空干燥箱。 5.4工作标准溶液 5.4.1取DEHP标准品约20mg，精密称定（精确到0.1mg），用正已烷稀释至10mL，得到浓度约为 2000μg/mL的标准储备液（2℃10℃冰箱中贮存，有效期1个月）。 5.4.2取上述标准贮备液，以正已烷为溶剂，采用逐级稀释法，配制至少5个浓度在0.5μg/mL～ 200μg/mL范围的工作标准溶液（2℃～10℃冰箱中贮存，有效期1个月）。 2 YY/T0927—2014 5.5样品浸提液的预处理 5.5.1血液接触器械浸提液的预处理 5.5.1.1以乙醇/水混合液作为浸提溶剂的浸提液 取一定体积4.2.1制备的浸提液在50℃下真空干燥。干燥完全后，冷却至室温，然后加人等体积 的正已烷，涡旋溶解1min，得到检验液。 5.5.1.2以血液或血液成分作为浸提溶剂的浸提液 取0.5mL4.2.2制备的浸提液置离心管中，加入2mL正已烷溶剂涡旋混合萃取1min，3000转/min 离心10min，取上清液作为检验液。 5.5.2 以氯化钠注射液和/或葡萄糖注射液稀释输注药物作为浸提溶剂的浸提液 取一定体积 4.3制备的浸提液在50℃下真空干燥。干燥完全后，冷却至室温，然后加入等体积的 正已烷，用涡旋混合器涡旋溶解约1min，静置，取上清液作为检验液 注：由于临床输注药物种类繁多，当参照5.6所给条件进行DEHP溶出量测定时，宜进行与之密切相关的方法学验 证，如药物主成分等不应对DEHP的测定产生于扰，在测得DEHP溶出浓度附近的回收率等 5.5.3 其他浸提溶剂的浸提液 应根据所选用的浸提溶剂，结合必要的方法学研究，来确定浸提液的预处理方法，以证明分析方法 的可靠性 5.6气相色谱/质谱条件（推荐） 色谱柱！HP-5MS石英毛细管柱30mX0.25mmX0.25μm。 柱温：150℃保持0.5min，然后以20℃/min的速度升温至280℃.保持7min。 进样口温度280℃ EI离子源温度：230℃ 四级杆温度：150℃ 辅助加热温度：280℃ 电子能量：70eV。 进样体积：1μL。 分流比：5：1。 载气：氨气，纯度≥99.999%；流量：1.5mL/min。 测定方式：全扫描总离子图（TIC)定性，选择离子检测（SIM)定量。 5.7测定及结果分析 5.7.1定性分析 通过测定DEHP标准溶液，可以确定DEHP色谱峰在当前气质条件下的保留时间（单位为分钟， 示例见图1)和DEHP特征离子（这些特征离子应包括m/=70、83、104、112、149、167和279）以及特 征离子的丰度比（示例见图2）。样品液检出的色谱峰（示例见图3）与标准溶液色谱峰的保留时间一致， 并且样品扣除背景的质谱图中DEHP的全部特征离子均出现（示例见图4)，且丰度比与标准溶液中 DEHP的特征离子的丰度比一致，相对丰度>50%，允许士10%偏差；相对丰度在20%～50%之间，允 许有土15%的偏差；相对丰度<20%，允许土20%偏差，则可判断样品中DEHP的存在。 3 YY/T 0927—2014 丰度 800 000 700 000 600 000] 50