ICS 03.120.01 CCS C 00 团体标准 T/SHPPA 023－2023 嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）治疗产品 长期随访临床研究指南 Long term follow-up study guidance for CAR-T cell therapy products 2023-09-25发布 2023-10-25实施 上海医药行业协会 发布 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 0 23－2023 I 目次 前言 ................................ ................................ .................. Ⅱ 引言 ................................ ................................ .................. Ⅲ 1 范围 ................................ ................................ ................ 1 2 规范性引用文件 ................................ ................................ ...... 1 3 术语和定义 ................................ ................................ .......... 1 4 技术要求 ................................ ................................ ............ 2 4.1 考虑要素 ................................ ................................ ........ 2 4.2 长期随访研究的设计 实施 ................................ .......................... 3 参考文献 ................................ ................................ ............... 7 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 0 23－2023 II 前言 本文件按照 GB/T 1.1 －2020《标准化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定 起草。 请注意本文件的某 些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。 本文件由上海市药品和医疗器械不良反应监测中心提出。 本文件由上海医药行业协会归口。 本文件起草单位：上海市药品和医疗器械不良反应监测中心、上海药明巨诺生物科技有限公司、复 星凯特生物科技有限公司。 本文件主要起草人： 巢艾伦、赵婧华、黄慰慈、张亚晶、田朝钊、汪丽华、胡骏、黄堃、王彤春 。 本文件首批执行单位： 上海药明巨诺生物科技有限公司、复星凯特生物科技有限公司、南京驯鹿生 物技术股份有限公司、上海科济制药有限公司、南京传奇生物科技有限公司、合 源生物科技（天津）有 限公司、北京艺妙神州医药科技有限公司、上海优卡迪生物医药科技有限公司、上海赛比曼生物科技有 限公司、成都海心互联网医院 。 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 0 23－2023 III 引言 CAR-T细胞治疗产品 长期随访的主要目的是收集患者的迟发性不良反应，了解产品在体内的存续情 况、观察疗效随时间的变化情况，从而识别并降低接受 CAR-T细胞治疗产品的患者的长期风险，有助于 评价产品的获益风 险情况。 本文件对该类产品开展长期随访临床研究提供技术指导，确保及时收集迟发性不良反应的信号， 识 别并降低这类风险 ，同时获取这类产品长期安全性和有效性的信息 。 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 0 23－2023 1 嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）治疗产品长期随访临床研究指南 1 范围 本文件规定了自体 CAR-T细胞治疗产品上市许可持有人及相关方的职责长期随访临床研究的设计和 实施要求，适用于这类产品上市后长期随访临床研究的设计和实施的管理，亦可作为这类产品研发和注 册申报阶段长期随访临床研究的执行参考依据。 2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。 其中， 注日期的引用文件， 仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件 ，其最新版本（包括所 有的修改单）适用于本 文件。 药物警戒质量管理规范 嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则 基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行） 药物真实世界研究设计与方案框架（试行） 远程智能临床试验专家共识 电子病历应用管理规范（试行） 互联网诊疗管理办法（试行） 临床试验的电子数据采集技术指导原则 以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则 （试行） 以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行） 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 自体嵌合抗原受体-T细胞 autologous chimeric antigen receptor - T cell，CAR-T cell 通过基因修饰技术，将病毒等载体导入自体 T细胞，从而表达由抗原识别结构域、铰链区、跨膜 区、共刺激信号激活区等组成的嵌合抗原受体（ CAR）而形成的一种可以识别某种特定抗原的 T细胞。 3.2 细胞因子释放综合征 cytokine release syndrome ，CRS 任何免疫治疗后导致内源性或输注 T 细胞和/或其他免疫效应细胞活化或参与的超生理反应。 症状 可以是进行性的， CRS发生时必须包括发热症 状，其它症状可能包括低 血压、毛细血管渗漏（缺氧）和 终末器官功能障碍。 3.3 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 immune effector cell -associated neurotoxicity syndrome ， ICANS 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 0 23－2023 2 一种以任意免疫治疗后累及中枢神经系统的病理过程为特征的疾病， 导致内源性或输注的 T细胞和/ 或其他免疫效应细胞 的激活或参与。 注：症状或体征可以是进行性的，可能包括失语症、意识水平改变、认知技能受损、运动无力、癫痫发作和脑水肿。 4 技术要求 4.1 考虑要素 4.1.1 迟发性不良反应相关潜在风险因素 CAR-T 细胞治疗产品可引起 CRS、神经毒性 /ICANS、严重感染、延长的血细胞减少、低丙种球蛋白 血症等多种不良反应。 持有人及相关方 可参考 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行） 》 提示的迟发性不良反应风险因素，在产品整个研发过程中持续进行风险识别，以预防和降低风险。 通常引起迟发性不良反应的风险因素包括但不限于： ——基因组整合活性； ——长期表达； ——潜伏再激活； ——持续感染； ——脱靶活性； ——非预期的生物 分布； ——复制型病 毒； ——免疫原性 ； ——脱落与传播等。 4.1.1.1 基因组整合活性 CAR-T细胞治疗产品采用体外基因修饰 /改造技术时，很多能够介导外源基因转入细胞核的载体（如 逆转录病毒 /慢病毒载体、转座子元件和基因编辑产品等）有基因组整合潜力。基因整合情况、细胞的 表型和基因型、目的基因的遗传稳定性、转导用基因物质的残留量，以及病毒复制能力突变，均有可能 影响到后续的产品基因整合相关风险，并可能在患者体内（细胞、组织或循环血）持续存在，也可能在 某些极端情况下，出现整合失控或非特定位点整合， 比如在整 合位点处 产生插入突变 、或激活整合位点 附近的原 癌基因等，进而破坏重要生物学功能或增加恶性肿瘤的风险。 4.1.1.2 长期表达 CAR-T细胞治疗产品可以在患者靶细胞或 CAR-T细胞中持续存在并编码表达 CAR等作用因子，并通过 永久或长期改变靶细胞或组织的功能来达到治疗效果。 CAR-T细胞治疗产品含有可持续在体内进行肿瘤 细胞监视作用并在其靶抗原刺激下进行自我复制增殖的中央记忆 T细胞， 在体内的长期暴露或表达异常， 可能产生与其功能相关的长期安全性风险，如细胞生长失控和恶性肿瘤形成、自身免疫反应或其他无法 预测的迟发 性不良反应。 4.1.1.3 潜伏再激活 部分使用病毒载体转导制备的 CAR-T细胞治疗产品可能存在从潜伏期被再激活的可能性或者引起机 体中已有病毒感染的再激活（如乙肝病毒等），存在感染相关的迟发性不良反应的风险。 4.1.1.4