原料药及中间体连续制造指导原则 Guidelines for Continuous Manufacturing of Drug Substances and Intermediates 2023 -10-17发布 2023-10 -17实施 中国化学 制药工业协会 发 布PIAC 中国化学制药工业协会团体标准 T/PIAC 00001 —2023 全国团体标准信息平台 I 目 录 1. 范围 ...................................................................................................................................................... 1 2. 规范性引用文件 ............................................................................................................................... 1 3. 术语和定义 ......................................................................................................................................... 2 4. 连续制造概念 .................................................................................................................................... 3 5. 工艺开发 ............................................................................................................................................. 4 6. 工业装置 ............................................................................................................................................. 5 7. 质量控制 ............................................................................................................................................. 9 全国团体标准信息平台 II 前 言 近年来，美国 FDA、欧盟、 ICH和CDE等药审监督机构相继发布原料药及中间体开发 与制造相关的指导原则，其具体要求对我国的药品申报和监管领域起到重要影响。 为贯彻并落实《“十四五”医药工业发展规划》、《工业和信息化部关于推动原料药产 业高质量发展实施方案》和《精细化工反应安全风险评估规范要求》，推进制造业高端化、 智能化、绿色化发展，提高产业化技术水平、质量安全水平及安全风险管控能力，促进医药制造能力系统升级，制定原料药及中间体连续制造指导原则（以下简称“导则”）。 本导则针对连续制造本质安全水平高、自动化程度高、绿色低碳环保和生产效率高等技 术特点，基于 GMP与化学原料药制造业清洁生产评价指标体系，建立原料药及中间体连续 制造技术开发及生产的流程引导， 旨在为企业采用连续制造进行原料药及中间体的合成起到指导作用。 本标准适用于原料药及中间体的 连续制造。 本标准按照 GB/T 1.1 -2020标准化工作导则第 1部分：标准化文件的结构和起草规则起 草。 本标准由中国化学制药工业协会绿色制药专业委员会提出。 本标准由中国化学制药工业协会归口。 本标准起草单位： 中国化学制药工业协会绿色制药专业委员会、 凯莱英医药集团 （天津） 股份有限公司、 国药集团工业有限公司、 中国医药工业研究总院、 山东新华制药股份有公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、津药药业股份有限公司、伊犁川宁生物技术股份有限公司、浙江海正药业股份有限公司、杭州中美华东制药有限公司、前沿生物药业（南京）股份有限公司、浙江九洲药业股份有限公司、天俱时工程科技集团有限公司 本标准主要起草人：雷英、潘广成、胡新辉、陶建、洪亮、吉重瑞、李洪健、冯书娟、 徐向科、王鑫、刘希禹 、王波辉、霍立春、刘丹、钟志成、周洪如、王桂英、陈富荣 全国团体标准信息平台 1 原料药及中间体连续制造指导原则 1. 范围 本导则规定了原料药及中间体连续制造过程中各阶段涉及的控制要素及管理要求。 本导则涵盖各类原料药及中间体的连续制造合成应用， 包括但不限于化学合成类原料药、 生物类原料药、天然药物提取产物等原料药及中间体。 本导则适用于原料药及中间体不同规模的连续制造， 包括中试级别及工业化生产级别应 用；适用于连续制造工艺的多个单元过程和单元操作，包括但不限于合成反应、分离和干燥 等。 2. 规范性引用文件 凡是注明日期的引用文件， 仅注明日期版本适用于本导则。 凡是不注明日期的引用文件， 其最新版本适用于本导则，包括但不限于： 药品生产质量管理规范（ Good Manufacturing Practice for Medicinal Products, GMP ） 化学原料药制造业清洁生产评价指标体系 化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行） ICH Q13：原料药和制剂的连续制造 ICH Q8（R2）：药品研发 HG 20231-2014 化学工业建设项目试车规范 HG/T 20507-2014 自动化仪表选型设计规范 HG/T 20511-2014 信号报警及联锁系统设计规范 HG/T 20636-2017 化工装置自控专业设计管理规范 SPMP -STD -EM2001-2016 石油化工装置工艺设计包( 成套技术工艺包) 内容规定 TSG 21 -2016 固定式压力容器安全技术监察规程 GB/T 423 00-2022 精细化工反应安全风险评估规范要求 GB/T 24001-2016 环境管理体系要求及使用指南 GB/T 20801-2020 压力管道规范 工业管道 全国团体标准信息平台 2 3. 术语和定义 GMP及ICH Q13 原料药和制剂的连续制造中所确立的以及下列术语和定义均适用于本 导则。 3.1 原料药 Active Pharmaceutical Ingredient ，API (or Drug Substance) 用于生产药品或医药产品的物质或物质的混合物，若用于药品生产，就成为药品中的活 性物质。 该物质在诊断、治疗、缓解、处理、预防疾病时具有药理活性或其他直接作用，或 者影响人体的结构或功能。 3.2 中间体 Intermediate 原料药生产过程中产生的、必须经过进一步分子变化或者精制才能成为原料药的物料。 中间体可以是单一物质或多种物质的混合物。 3.3 转化率 Conversion 化学反应过程中，某反应物转化为生成物的百分数。 3.4 副产物 By-Products 在生产过程中伴随目标产物产生的非目标物质。 3.5 选择性 Selectivity 生成目标产物所消耗的某组分量占已转化该组分量的百分含量。 3.6 过程控制 Process Control 制造过程中对产品质量进行监测和评估的过程， 以确保产品符合规定的质量标准和规范 要求。 3.7 全国团体标准信息平台 3 工艺验证 Process Validation 为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特 性的产品的验证活动。 3.8 过程分析技术 Process Analytical Technology, PAT 一个通过即时测量原料、过程中物料变化和过程本身的关键质量指标来实现设计、分析 和生产控制的技术。目的是确保最终产品的质量。 3.9 清洁验证 Cleaning Verification 清洁验证是为了确认和记录与产品直接接触的设备 /系统的标准清洁程序，保证残留物 或潜在微生物污染在预先所规定的可接受范围内， 避免对下一次生产产品的安全性和质量带来不利影响。 4. 连续制造概念 4.1 连续制造模式 在原料药及中间体连续制造不同阶段，按照不同的单元操作可细分出多种概念，比如连 续反应、连续分离 和连续干燥等。 根据生产模式又可分为部分连续制造和全过程连续制造。 部分连续制造 是指部分单元操 作为间歇生产模式， 其余单元操作为连续 生产模式。全过程连续制造是指生产过程的所有单 元操作均为连续生产 模式。 4.2 连续制造批次定义 可按照如下方式拟定生产批次： 1) 以固定时间内生产的产品为一个批次； 2) 以