(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211043947.1 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 辽宁大学 地址 110000 辽宁省沈阳市沈北新区道义 南大街58号 (72)发明人 陈立江　王泽雨　何芳　李泽昊　 (74)专利代理 机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 专利代理师 杨华 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/58(2017.01) A61K 47/69(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种仿生介孔有机硅纳米载药系统及其制 备方法 (57)摘要 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种仿 生介孔有机硅纳米载药系统及其制备方法。 所述 的仿生介孔有机硅纳米载药系统， 由介孔有机 硅、 抗肿瘤药物、 聚丙烯酸和生物膜组成， 首先介 孔有机硅负载抗肿瘤药物， 然后聚丙烯酸修饰， 最后由生物膜包裹。 本发明制备的OMVs ‑NPs具有 巨大的空腔结构， 作为药物载体具有较高的药物 负载量， 具有氧化还原敏感特性， 在肿瘤部位特 异性响应而导致结构坍塌使药物释放， 具有较好 的生物降解性和生物安全性； 以大肠埃希菌外膜 囊泡包裹的仿生载药系统能够防止药物过早释 放， 并促进载体与肠道的黏附增加载药纳米粒的 肠道吸收， 提高药物的生物利用度。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 115350162 A 2022.11.18 CN 115350162 A 1.一种仿生介孔有机硅纳米载药系统， 其特征在于， 由介孔有机硅、 抗肿瘤药物、 聚丙 烯酸和生物膜组成， 首先介孔有机硅负载抗肿瘤药物， 然后聚丙烯 酸修饰， 最后由生物膜包 裹。 2.根据权利要求1所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统， 其特征在于， 所述的介孔 有机硅为空心介孔有机 硅， 抗肿瘤药物为阿霉素， 生物 膜为大肠埃希菌 外膜囊泡。 3.权利要求1或2所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 1)空心介孔有机硅负载抗肿瘤药物： 取盐酸阿霉素水溶液和连接氨基的空心介孔有机 硅混悬液， 混匀， 室温下避光搅拌， 将反应后的溶液离心， 去离子水洗涤沉淀数次， 得到负载 阿霉素的空心介孔有机 硅纳米粒H MON‑DOX； 2)聚丙烯酸的修饰： 将步骤1)得到的HMON ‑DOX分散在N， N ‑二甲基甲酰胺中， 再加入一 定量聚丙烯酸， 高温搅拌并洗涤， 冷冻干燥得到PA A‑DOX‑HMON； 3)生物膜的提取与纯化： 将大肠埃希菌的单个菌落于液体培养基 中培养24h， 取液体培 养液于离心管中离心， 上清液过滤得到OMVs， 再通过超 滤离心管浓缩富集OMVs， 将其重悬于 少量PBS中， ‑20℃保存备用； 4)生物膜的包裹： 将步骤2)得到的PAA ‑DOX‑HMON与步骤3)得到的OMVs均匀混合， 在脂 质体挤出仪通过100nm 的聚碳酸酯膜， 反复挤压， 再将混合液离心， 收集底部沉淀物并重悬 于PBS中， 即得仿生空心介孔有机 硅纳米粒OMVs ‑NPs。 4.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统 的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中， 所述的盐酸阿霉素和空心介孔有机硅浓度 分别为0.1mg/mL和0.1mg/mL， 体积比 为1:1， 搅拌时间为24小时。 5.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统 的制备方法， 其特征在于， 步骤2)中， 按质量比， H MON‑DOX： 聚丙烯酸 ＝1： 1。 6.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统 的制备方法， 其特征在于， 步骤2)中， 高温搅拌是于10 0℃搅拌2h， 洗涤是用乙醇和去离 子水交替洗涤3次。 7.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统 的制备方法， 其特征在于， 步骤4)中PA A‑DOX‑HMON与OMVs按照体积比1： 1.5混合， 挤压13次。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115350162 A 2一种仿生介 孔有机硅纳米载药系统及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种仿生介 孔有机硅纳米载药系统及其制备 方法。 背景技术 [0002]目前， 全球新发癌症患者的人数持续增长， 对人类公共卫生健康造成严重的威胁。 传统的化疗是治疗癌症最有效的方案之一， 但存在生物利用度低、 毒副作用大等问题， 因 此， 寻找毒副作用小且能有效杀伤肿瘤细胞的药物或者新制剂 显得尤为重要。 近年来， 新型 仿生纳米制剂的研究越来越广泛， 将生物膜包裹载药纳米粒， 通过逃脱免疫系统的清除或 刺激免疫系统的方式， 提高治疗效果的同时降低毒副作用。 [0003]介孔二氧化硅(MSNs)是常用于新型药物载体研究的纳米载体， 具有大比表面积、 可调节粒径、 易于表面功能化等优势， 但其固有的非生物降解性严重阻碍了MSNs的临床应 用。 介孔有机硅(MONs)与传统的MSNs的区别在于其在分子水平上将有机基团杂化在MONs的 骨架中， 使M ONs材料可生物降解， 提高了生物 安全性。 其中， HMON内部空间较大， 为药物分子 提供更大的储存空间， 在其表 面修饰可pH 响应的聚丙烯 酸(PAA)， 可实现药物的有效负载和 控制释放。 但是由于PAA在胃中的pH敏感性， 此结构在口服过程中存在稳定性差的缺点。 生 物膜仿生纳米粒子是一种新型药物递送系统， 兼具合成类纳米粒子的理化性质和细胞膜复 杂的生物学功能。 大肠埃希菌外膜囊泡(OMVs)是由脂质双分子层形成的20 ‑250nm的球形小 泡， 含有多种细菌源性成分， 能够阻止纳米颗粒在循环系统中分解并促进载体与肠道的黏 附。 [0004]因此， 本发明提出一种可生物降解的新型仿生药物制剂， 能够减少抗肿瘤药物的 不良反应、 提高药物的稳定性、 在肿瘤部位特异 性释放， 进而有效提高药物的口服生物利用 度， 具有现实的意 义。 发明内容 [0005]本发明针对现有技术的不足， 提供一种仿生介孔有机硅纳 米载药系统及其制备方 法， 具有生物安全性和肿瘤部位释放的特性， 并且能降低药物在胃中破坏， 显著 提高抗肿瘤 药物的口服生物利用度。 [0006]本发明采用的技 术方案为： [0007]一种仿生介孔有机硅纳 米载药系统， 由介孔有机硅、 抗肿瘤药物、 聚丙烯酸和生物 膜组成， 首 先介孔有机 硅负载抗肿瘤药物， 然后聚丙烯酸 修饰， 最后由生物 膜包裹。 [0008]优选地， 上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统， 所述的介孔有机硅为空心介 孔有机硅， 抗肿瘤药物为阿霉素， 生物 膜为大肠埃希菌 外膜囊泡。 [0009]上述的一种仿生介孔有机 硅纳米载 药系统的制备 方法包括如下步骤： [0010]1)空心介孔有机硅负载抗肿瘤药物： 取盐酸阿霉素水溶液和连接氨基的空心介孔 有机硅混悬液， 混匀， 室温下避光搅拌， 将反应后的溶液离心， 去离子水洗涤 沉淀数次， 得到说　明　书 1/4 页 3 CN 115350162 A 3