(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210825267.9 (22)申请日 2022.07.14 (71)申请人 大理大学 地址 671003 云南省大理白族自治州大理 市大理镇弘圣路2号 (72)发明人 彭保卫　徐宇虹　 (74)专利代理 机构 上海佰特专利代理事务所 (普通合伙) 31464 专利代理师 吕玲玉 (51)Int.Cl. A61K 31/437(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 43/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01)A61P 1/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (54)发明名称 一种促进细胞自噬降解功能的方法及应用 (57)摘要 本发明属于生物医药研究领域， 具体涉及一 种促进细胞自噬降解功能的方法及应用。 本发明 经过广泛而深入的研究， 首次发现， 小分子抑制 剂PIK75抑制内涵体/溶酶体上的PI3K可显著诱 导细胞自噬。 在此基础上， 开发了一种特异性的 自噬诱导方法： 通过小分子抑制剂PIK75抑制内 涵体/溶酶体上的PI3 K， 可显著诱导细胞自噬。 不 同于经典的PI3 K抑制剂诱导自噬小体产生， 本方 法主要是促进自噬小体/自噬底物降解， 因此具 有广泛的潜在治 疗应用。 权利要求书1页 说明书9页 附图3页 CN 115381818 A 2022.11.25 CN 115381818 A 1.小分子抑制剂 PIK75用于制备细胞自噬降解 促进药物的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述细胞自噬降解促进药物至少具有以下 功用之一： 促进自噬小体清除； 促进肿瘤细胞自噬降解； 促进巨噬细胞自噬降解； 抑制巨噬 细胞分泌炎症因子； 减轻肠炎 炎症反应。 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述小分子抑制剂PIK75是指对细胞自噬 小体清除具有促进效果的分子 。 4.根据权利 要求1所述的用途， 其特征在于， 所述小分子抑制剂PIK75促进自噬小体/自 噬底物降解。 5.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 小分子抑制剂PIK75为所述细胞自噬降解 促进药物的唯一有效成分或有效成分之一。 6.一种细胞自噬降解 促进药物， 包括有效剂量的小分子抑制剂 PIK75。 7.一种细胞自噬降解促进药物组合物， 包括有效量的小分子抑制剂PIK75和至少一种 其他细胞自噬降解 促进药物。 8.小分子抑制剂PIK75在制备具有以下任一项或多项作用的药物中的用途： 促进自噬 小体清除； 促进肿瘤细胞自噬降解； 促进巨噬细胞自噬降解； 抑制巨噬细胞分泌炎症因子； 减轻肠炎 炎症反应。 9.一种促进细胞自噬降解的方法， 为向对象施用小分子抑制剂 PIK75。 10.一种促进细胞自噬降解的方法， 为向对象施用有效量的小分子抑制 剂PIK75以及向 对象施用有效量的其他细胞自噬降解促进 药物和/或向对象实施其他细胞自噬降解促进手 段。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381818 A 2一种促进细胞自 噬降解功能的方 法及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药研究领域， 具体涉及 一种促进细胞自噬降解功能的方法及应 用。 背景技术 [0002]细胞自噬在多细胞动 物中起到维持细胞和组织稳态平衡的功能。 它将细胞内组份 如大的蛋白聚集体、 受损的细胞器等运送到溶酶体中降解和循环。 自噬与许多病生理过程 密切相关， 如衰老、 自身免疫疾病、 炎症性疾病、 肿瘤、 神经退行性疾病、 心血管疾病等。 比 如， 年龄依赖的自噬受阻被认为是衰老一个常见特征。 研究发现， 雷帕霉素的延 长寿命的效 果， 严格依赖 于诱导自噬。 [0003]在克罗恩病(Crohn  disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative  colitis)中， 自噬基 因ATG16L1T300A突变， 会导致其成为CASP3的底物被酶切， 从而造成小鼠更易感染肠道共生 菌， 或者会加重葡聚糖硫酸钠(DSS)引起的炎症。 在肿瘤发生时， 自噬可以抑制肿瘤的发生。 研究自噬基因Becn(编码蛋 白Beclin  1)存在单倍剂量不足现象。 表现为Becn+/ ‑小鼠比野 生型小鼠更容易 发生自发型或癌基因驱动的肿瘤。 多种神经退行性疾病与蛋白聚集积累或 蛋白高表达有关， 如阿兹海默症(Alzheimer  disease)相关的胞内MAPT/tau蛋白纠缠和胞 外β 淀粉样斑块； 帕金森病(Parkinson  disease)相关的SNCS/ ɑ‑synuclein高表达。 研究认 为， 这些蛋白的积累/高表达是产生毒性驱动病变的充分必要因素。 [0004]临床前研究数据支持自噬能在动脉粥样硬化各个阶段调节的疾病的发展。 巨噬细 胞中特异性敲除Atg5或血管平滑肌细胞中特异性敲除At g7会加速喂西方饮食饲料的apoe (apolipopr otein E)敲除小鼠动脉粥样硬化进展。 自噬 的缺陷促进了以上疾病的发生及发 展， 提示自噬激活/诱导可能会产生有益的效果。 在营养缺乏的情况下自噬通常会被激活。 某些临床上在用的药物如西罗莫司(雷帕霉素， R apamycin)可以增强自噬产生， 但并不一定 能促进自噬降解。 此外， 但 这些化合物会有多重功能。 经典的PI3K/Akt在细胞生长， 增殖， 生 存及代谢方面具有重要作用。 PI3K/Akt在细胞质膜上被生长因子激活后， 活化mTORC1， 从而 抑制细胞自噬。 [0005]但是， 特异性的自噬降解 诱导剂/方法是 未满足的需求。 发明内容 [0006]为了克服现有技术中所存在的问题， 本发明的目的在于提供一种促进细胞自噬降 解功能的方法及应用。 [0007]为了实现上述目的以及其 他相关目的， 本发明采用如下技 术方案： [0008]本发明的第一方面， 提供了小分子抑制剂PIK75用于制备细胞自噬降解促进药物 的用途。 [0009]一种实施方式 中， 所述细胞自噬降解 促进药物至少具有以下功用之一： [0010]促进自噬小体清除； 促进肿瘤细胞自噬降解； 促进巨噬细胞自噬降解； 抑制巨噬细说　明　书 1/9 页 3 CN 115381818 A 3