(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210965291.2 (22)申请日 2022.08.12 (71)申请人 苏州大学 地址 215137 江苏省苏州市相城区济学路8 号 (72)发明人 孟凤华　魏晶晶　钟志远　 (74)专利代理 机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 3210 3 专利代理师 孙周强　陶海锋 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束及其制 备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种共载吲哚菁绿和索拉非 尼胶束及其制备方法与应用， 将吲哚菁绿和索拉 非尼装载入聚合物胶束中， 得到共 载吲哚菁绿和 索拉非尼胶束； 所述聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)， 或 者聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)和ApoE ‑PEG‑P(CL‑ DTC)。 本发明解决吲哚菁绿和索拉非尼各自的不 足， 并在恶性脑胶质瘤的治疗中产生显著的协同 效应， 不仅能提高ICG和SF在脑肿瘤的富集和 PTT/PDT疗效， 还可抑制PD T导致的肿瘤新生血管 生成， 协同抑制脑胶质瘤的增殖。 结果发现， 制备 的胶束载药稳定， 在近红外激光 （NIR） 照射下能 显著升高温度,并产生大量ROS， 显著增强了细胞 毒性， 外加激光NIR治疗荷原位U ‑87 MG瘤小鼠， 能大大延缓脑肿瘤生长， 并延长小鼠的中位生存 期。 权利要求书1页 说明书8页 附图6页 CN 115317447 A 2022.11.11 CN 115317447 A 1.一种共载吲哚菁绿和索 拉非尼胶束， 包括 聚合胶束及装载于胶束中的吲哚菁绿和索 拉非尼， 其特征在于， 所述 聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)， 或者 聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)和ApoE‑ PEG‑P(CL‑DTC)。 2.根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束， 其特征在于， 聚合物为PEG ‑P (CL‑DTC)和ApoE ‑PEG‑P(CL‑DTC)时， ApoE的摩尔密度为1～ 20mol.%。 3. 根据权利要求1所述共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束， 其特征在于， PEG ‑P(CL‑DTC) 中， PEG的分子量为1.5～7.5kg/mol， PCL的分子量为0.5～5kg/mol， PDTC的分子量为0.5～ 2.5 kg/mol； ApoE ‑PEG‑P(CL‑DTC)中， PEG的分子量为1.5～10kg/mol， PCL的分子量为0.5～ 5kg/mol， PDTC的分子量 为0.5～2.5 kg/mol。 4.权利要求1所述共载吲哚菁绿和索 拉非尼胶束的制备方法， 其特征在于， 将吲哚菁绿 和索拉非尼装载入聚合物胶束中， 得到共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束。 5.根据权利要求4所述共载吲哚菁绿和索 拉非尼胶束的制备方法， 其特征在于， 将吲哚 菁绿溶液和索拉非尼溶液、 聚合物溶液混合， 之后加入缓冲液内， 混匀溶液， 接着用缓冲液 透析， 得到共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束。 6.根据权利要求4所述共载吲哚菁绿和索 拉非尼胶束的制备方法， 其特征在于， 吲哚菁 绿和索拉非尼的投料摩尔比为1∶ （0～ 2） 。 7.权利要求1所述共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束在制备 药物中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述药物为抗肿瘤药物； 所述药物为光热 化疗联用药物。 9.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述药物能够延缓肿瘤的增殖、 提高中位 生存期。 10.权利要求1所述共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束在提高索拉非尼药物治疗效果中的 应用， 或在制备提高索拉非尼药物治疗效果的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317447 A 2一种共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于载体药物技术， 具体涉及一种共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]近年来， 针对肿瘤的治疗手段越来越多元化， 两种及更多种药物的联合疗法在多 种肿瘤模型， 包括难治的脑胶质瘤上都取得了不错的治疗效果 （Kudo,  M.; Ueshima,  K.;  Ikeda, M.; Torimura,  T.; Tanabe, N.; Aikata, H.; et al., Randomised,   multicentre  prospective  trial of transarterial  chemoembolisation  (TACE) plus  sorafenib  as compared  with TACE alone in patients  with hepatocellular   carcinoma:  TACTICS trial. Gut 2020, 69 (8), 1492‑1501； Mondini,  M.; Levy, A.;  Meziani,  L.; Milliat,  F.; Deutsch,  E., Radiotherapy ‑immunotherapy   combinations ‑perspectives  and challenges.  Molecular  Oncology  2020, 14 (7),  1529‑1537） 。 吲哚菁绿 （ICG） 能同时实现PTT和PDT， 安全性高， PDT在肿瘤部位产生大量的 ROS具有强效抗肿 瘤作用， 但也会加剧肿 瘤微环境 （TME） 乏氧程度， 促进肿 瘤新生血管的形 成， 最终导致肿瘤的快速增殖和转移， 所以PDT 无论是单用还 是和PTT联用， 都难以抑制肿瘤 后期的复发。 此外， IC G经静脉注射后易与血浆蛋白结合， 快速从体内清除， 且穿透血脑屏障 （BBB） 能力较差， 对于脑胶质瘤的治疗不利。 因此， 构建能对脑胶质瘤有效的新型PTT/PDT纳 米药物具有重要意 义。 发明内容 [0003]本发明公开了一种共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束及其制备方法与应用， 作为示 例， 制备了ApoE修饰的共 载ICG和SF的胶束纳米药物 （ApoE ‑Ms‑ICG&SF） ， 解决二者各自的不 足， 并在恶性脑胶质瘤的治疗中产生显著的协同效应。 该胶束不仅能提高ICG和SF在脑肿瘤 的富集和PTT/PDT疗效， 还 可抑制PDT导致的肿瘤新生血管生 成， 协同抑制脑胶质瘤的增殖。 结果发现， 制备的ApoE ‑Ms‑ICG&SF载药稳定， 在近红外激光 （NIR） 照射下能显著升高温度， 并产生大量ROS， 显著增强了细胞毒性， 仅给一针 （一次治疗） 外加激光NIR治疗荷原位U ‑87  MG瘤小鼠， 能大 大延缓脑肿瘤生长， 并延长小鼠的中位 生存期 （MST： 48天， *  p） 。 [0004]本发明采用如下技 术方案： 一种共载吲哚菁绿和索拉非尼胶束， 包括聚合胶束及装载于胶束中的吲哚菁绿和 索拉非尼； 所述聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)， 或者聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)和ApoE ‑PEG‑P(CL‑ DTC)； 优选的， 聚合物为PEG ‑P(CL‑DTC)和ApoE ‑PEG‑P(CL‑DTC)时， ApoE的摩尔密度为1～ 20mol.%， 优选1～15mol.%， 进一步优选1～10mol.%  ， 再优选2～7  mol.%， 最优选2～4   mol.%。 [0005]本发明PEG ‑P(CL‑DTC)中， PEG的分子量为1.5～7.5kg/mol， PCL的分子量为0.5～ 5kg/mol， PD TC的分子量为0.5～2.5  kg/mol； ApoE ‑PEG‑P(CL‑DTC)中， PEG的分子量为1.5～说　明　书 1/8 页 3 CN 115317447 A 3