(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211124312.4 (22)申请日 2022.09.13 (66)本国优先权数据 202111067236.3 2021.09.13 CN (71)申请人 石药集团中奇制药技 术 （石家庄） 有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市高新 技术产 业开发区中山 东路896号 (72)发明人 张朝再　王振玉　安会　滑新星　 胡继明　吴慧慧　郭文敏　范丽雪　 刘喜宝　杨银平　 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用 途 (57)摘要 本发明提供一类化合物， 或其互变异构体、 光学异构体、 水合物、 溶剂化物、 同位素衍生物、 前药或其药学上可接受的盐。 本发 明设计的化合 物结构新颖， 为SOS ‑1抑制剂类的药物 的发展提 供了一个新的方向。 体外酶活抑制活性研究显 示， 这些化合物对SOS ‑1都具有较强的抑制作用， 可作为治疗SOS ‑1抑制剂介导的疾病的前景化合 物。 此外， 本发明研究了特定的合成方法， 该合成 方法工艺简单， 操作便捷， 利于规模化工业生产 和应用。 权利要求书9页 说明书39页 CN 115417868 A 2022.12.02 CN 115417868 A 1.一种如式(I)所示化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 光学异构体、 水合物、 溶剂 化物、 前药或其药 学上可接受的盐， 其具有如下 结构： 其中， X、 Y分别独立选自O或S； R1选自C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑14碳环基、 3 ‑12元杂环基、 C6‑10芳基及5‑10元杂芳 基， 所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代； Ra每次出现独立地选自卤素、 氨基、 氰基、 羟基、 氧代基、 硝基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、‑CO‑C1‑6烷 基、‑COO‑C1‑6烷基、‑NHCO‑C1‑6烷基、‑CONH‑C1‑6烷基、‑CON(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、‑S(O)2‑C1‑6 烷基、 C3‑6环烷基、 C4‑10环烯基、 4 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基， 所述C1‑6烷基、 C2‑6烯 基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、‑CO‑ C1‑6烷基、‑COO‑C1‑6烷基、‑NHCO‑C1‑6烷基、‑CONH‑C1‑6烷基、‑CON(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、‑S (O)2‑C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、 C4‑10环烯基、 4‑10元杂环基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基均任选被下 列取代基中的一个或多个取代： 卤素、 氨基、 氰基、 羟基、 氧代基、 硝基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 卤代C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、 4 ‑10元杂环基、 C6‑12 芳基、 5‑10元杂芳基； R2选自氢、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑10环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基、 3 ‑10元杂 环基、‑C(O)C1‑6烷基、‑C(O)C3‑10环烷基、‑C(O)‑3‑10元杂环基、 ‑C1‑6烷基‑C(O)C1‑6烷基、‑ C1‑6烷基C(O)C3‑10环烷基、‑C1‑6烷基C(O) ‑3‑10元杂环基； 其中所述C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C3‑10环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基、 3 ‑10元杂环基、 ‑C(O)C1‑6烷基、‑C(O)C3‑10环烷 基、‑C(O)‑3‑10元杂环基、 ‑C1‑6烷基‑C(O)C1‑6烷基、‑C1‑6烷基C(O)C3‑10环烷基、‑C1‑6烷基C (O)‑3‑10元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个取代： 卤素、 氨基、 氰基、 羟基、 氧代 基、 硝基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 卤代C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6 羟烷基、 4 ‑10元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基； R3选自氢、 卤素、 氨基、 氰基、 羟基、 硝基、 C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、‑OC1‑6烷基、‑OC3‑6环烷基、 3‑6元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基， 所述C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、‑OC1‑6烷基、‑OC3‑6环烷 基、 3‑6元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基均任选被下列取代基中的一个或多个取代： 卤 素、 氨基、 氰基、 羟基、 氧代基、 硝基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 卤代C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、 4 ‑10元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基； 环A选自C4‑12的环烷基、 C4‑12的环烯基、 C4‑12杂环基、 C6‑12芳基、 C5‑12杂芳基、 C6‑12芳基并 C4‑12环烷基、 C6‑12芳基并C4‑12杂环基、 C6‑12芳基并C4‑12环烯基；权　利　要　求　书 1/9 页 2 CN 115417868 A 2R4分别独立地选自氢、 氰基、 卤素、 氨基、 羟基、 氧代基、 硝基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、‑C0‑6烷基‑NH‑C1‑6烷基、‑C0‑6烷基‑N(C1‑6烷基) (C1‑6烷基)、 C3‑6环烷基、 C3‑6卤代环烷基、 3 ‑6元杂环基； 其中， 所述C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、‑C0‑6烷基‑NH‑C1‑6烷基、‑C0‑6烷基‑N(C1‑6烷基) (C1‑6烷基)、 C3‑6环烷基、 C3‑6卤代环烷基、 3 ‑6元杂环基均任选被下列取代基中的一个或多个 取代： 卤素、 羟基、 氨基、 ‑SO2‑C1‑4烷基、 氧代基； w ＝0,1,2,3,4； 上述杂芳基、 杂环基中的杂原子独立 地选自O、 N或S， 杂原子数量 为1个、 2个、 3个或4个。 2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、 立体异构体、 光学异构体、 水合物、 溶 剂化物、 前 药或其药 学上可接受的盐， 其特 征在于， 具有如式(I I)所示的结构： 式(II)中各取代基定义如式(I)所述。 3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、 立体异构体、 光学异构体、 水合 物、 溶剂化物、 前 药或其药 学上可接受的盐， 其特 征在于， X选自O， Y 选自O。 4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其互变异构体、 立体异构体、 光学异构 体、 水合物、 溶剂化物、 前药或其药学上可接受的盐， 其 特征在于， R1选自C3‑10碳环基、 3 ‑10元 杂环基、 C6‑10芳基及5‑10元杂芳基， 所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代； 进一步优选的， R1选自C3‑6单环烷基、 C4‑9桥环基、 C5‑10单螺环基、 3 ‑6元杂单环烷基、 4 ‑9 元杂桥环基、 5 ‑10元杂单螺环基， 所述R1均任选被一或多个相同或不同的Ra取代； 进一步优选的， R1选自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 C5桥环烷基、 C6桥环烷基、 C7桥环 烷基、 C8桥环烷基、 C6单螺环基、 C7单螺环基、 C8单螺环基、 C9单螺环基、 4元杂单环烷基、 5元杂 单环烷基、 6元杂单环 烷基、 5元杂桥环基、 6元杂桥环 烷基、 7元杂桥环 烷基、 8元杂桥环 烷基、 6元杂单螺环基、 7元杂单螺环基、 8元杂单螺环基、 9元杂单螺环基， 所述R1均任选被一个或 多个相同或不同的Ra取代； 所述杂单环烷基、 杂桥环烷基、 杂单螺环基中 的杂原子选自氮或 氧， 杂原子数目为1或2个； 进一步优选的， R1选自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 哌啶 基、 所述R1均任选被一个或多个相同或不同的Ra取代。 5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其互变异构体、 立体异构体、 光学异构 体、 水合物、 溶剂化物、 前药或其药学上可接 受的盐， 其特征在于， Ra每次出现独立地选自卤权　利　要　求　书 2/9 页 3 CN 115417868 A 3