(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211069958.7 (22)申请日 2022.09.02 (71)申请人 南京医科 大学 地址 211166 江苏省南京市江宁区龙眠大 道101号 (72)发明人 李瑞　蒋南　林瑜辉　曾家琪　 姚媛　宋佳媚　朱淋淋　李怡　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 邢贤冬　徐冬涛 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/192(2006.01)A61K 31/4152(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/4188(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称 一种可载药的赖氨大黄酸自组装水凝胶及 其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种可载药的赖氨大黄酸自 组装水凝胶， 未载药赖氨大黄酸自组装水凝胶是 以赖氨大黄酸为原料， 将赖氨大黄酸溶解于磷酸 盐缓冲溶液中， 超声分散得到赖氨大黄酸自组装 水凝胶。 本发 明还公开了一种载药赖氨大黄酸自 组装水凝胶， 载药赖氨大黄酸自组装 水凝胶是以 赖氨大黄酸、 带有芳香环的药物为原料， 以磷酸 盐缓冲溶液为溶剂， 将带有芳香环的药物配制成 含药溶液， 将含药溶液与赖氨大黄酸混合， 涡旋 使赖氨大黄酸充分溶解， 得到包含 药物和赖氨大 黄酸的溶液， 再经超声分散得到载药赖氨大黄酸 自组装水凝胶。 与大黄酸相比， 赖氨大黄酸在广 泛的pH范围内均可形成均匀、 稳定的可载药的赖 氨大黄酸自组装 水凝胶， 制备方法简单且无需有 机溶剂。 权利要求书1页 说明书9页 附图6页 CN 115531291 A 2022.12.30 CN 115531291 A 1.一种可载药的赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的未载药赖氨大黄酸自 组装水凝胶是以赖氨大黄酸为原料， 将赖氨大黄酸溶解于磷酸盐缓冲溶液中， 超声分散得 到赖氨大黄酸自组装水凝胶。 2.根据权利要求1所述的可载药的赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的赖氨 大黄酸的浓度为 4～14mg/mL， 优选为 4～12mg/mL； 所述的磷酸盐缓冲液的pH为6～10 。 3.根据权利要求1所述的可载药的赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的超声 分散的功率 为75～15 0W， 超声分散的时间为5～3 0min。 4.权利要求1所述的可载药的赖氨大黄酸自组装水凝胶在制备治疗脑胶质瘤或小胶质 细胞介导的神经 退行性疾病的药物、 制备治疗脑外伤引起的神经损伤药物的应用。 5.一种载药赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的载药赖氨大黄酸自组装水 凝胶是以赖氨大黄酸、 带有芳香环的药物为原料， 以磷酸盐缓冲溶液为溶剂， 将带有芳香环 的药物配制成含药溶液， 将含药溶液与赖氨大黄酸混合， 涡旋使赖氨大黄酸充分溶解， 得到 包含药物和赖氨大黄酸的溶 液， 再经超声分散得到载 药赖氨大黄酸自组装水凝胶。 6.根据权利要求5所述的载药赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的带有芳香 环的药物为5 ‑氟尿嘧啶、 替莫唑胺或依达拉奉 。 7.根据权利要求5所述的载药赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的磷酸盐缓 冲液的pH为6～10 。 8.根据权利要求5所述的载药赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 包含药物和赖氨 大黄酸的溶液中， 赖氨大黄酸的浓度为4～14mg/mL， 带有芳香环的药物的浓度为0.1～ 2.5mg/mL。 9.根据权利要求5所述的载药赖氨大黄酸自组装水凝胶， 其特征在于： 所述的超声分散 的功率为100～200W， 超声分散的时间为10～40mi n。 10.权利要求5所述的载药赖氨大黄酸自组装水凝胶在制备治疗脑胶质瘤或保护神经 损伤药物的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531291 A 2一种可载药的赖氨大黄酸 自组装水凝胶及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于中药领域， 涉及一种可载药的赖氨大黄酸自组装水凝胶及 其制备方法 与应用， 以及载 药的赖氨大黄酸自组装水凝胶 及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]脑胶质瘤是一种具有高度侵袭性的常见的原发性颅内肿瘤， 手术切除后即便进行 化疗与放疗等治疗， 生存期也仅为 14个月。 在外科手术结束时， 若将治疗药物绕过血脑屏障 直接递送至切除腔局部， 则可提高疗效， 减轻药物的毒副作用， 改善脑胶质瘤患者的生存机 会。 目前， 以晶片为药物载体的局部植入剂如卡莫司汀晶片已进入临床试验。 然而， 晶片的 永久形状与刚度不利于药物的扩散及向肿瘤深部的渗透。 因此， 开发新的药物局部递送载 体至关重要。 [0003]大量证据表明， 脑胶质瘤的进展受到肿瘤 微环境内肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂 相互作用的影响。 免疫系统对肿瘤的响应促进了神经炎性肿瘤微环境的形成， 而神经炎症 是引起胶质瘤的存活和进 展的关键因素之一。 手术切除肿瘤也会导 致脑部炎症的发生。 [0004]水凝胶作为一种高分子网络体系， 具有可注射、 机械强度可调等特点， 被认为是局 部给药的理想药物载体。 近年来， 多种携载药物的超分子水凝胶递送系统被用于肿瘤切除 术后空腔。 然而， 目前市售的凝胶基质普遍生物相容性和生物降解性较差， 且载药量较低， 对临床应用带来了很大的障碍。 因此， 无需任何药物载体、 可注射并具有刺激响应性的药物 自组装凝胶递送系统引起了广泛关注。 [0005]大黄酸作为一种从中药大黄中分离出来的蒽醌类衍生物， 因能发挥抗神经炎症作 用而被用来治疗神经退行性疾病和脑外伤的神经损伤。 已有研究表明， 大黄酸也能够抑制 胶质瘤细胞的生长， 具有抗胶质瘤的潜力。 大黄酸平面结构上蒽醌环及羧酸根的存在使其 具有自组装形成水凝胶的潜能。 然而， 大黄酸极差的水溶性使其成胶的条件十分严格， 只能 在pH 8.0～9.4的范围内溶解超声分散后成胶， 这极大的限制了它在脑胶质瘤切除术后切 除腔局部的应用。 此外， 联合用药 因可以提高药物对肿瘤的治疗效果， 被广泛应用于肿瘤的 治疗中， 但大黄酸 严苛的成胶条件极大的限制了其载 药的可能性。 [0006]因此， 寻找一种改善了大黄酸水溶性， 在不影响其药理活性的同时保留其成胶潜 能的大黄酸衍生物， 并将其制备为可载药的自组装水凝胶应用于脑胶质瘤切除术后切除腔 局部就显得十分重要。 发明内容 [0007]本发明的目的在于解决大黄酸因溶解性差自组装 成胶条件严苛的问题， 提供一种 可载药的赖氨大黄酸 自组装水凝胶， 在无需有机溶剂参与的条件下、 在pH  6～10的范围内 均可形成均匀、 稳定的水凝胶， 该水凝胶具有抗肿瘤、 抗神经炎症活性， 且具备可载药性能， 可以荷载 具有不同药理 活性的药物。 [0008]为解决上述 技术问题， 本发明采用以下技 术方案：说　明　书 1/9 页 3 CN 115531291 A 3