(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211085845.6 (22)申请日 2022.09.06 (71)申请人 重庆医药高等专科 学校 地址 401331 重庆市沙坪坝区大 学城中路 82号 (72)发明人 张稳稳　刘小东　蒋文　牛亚慧　 (74)专利代理 机构 重庆信航知识产权代理有限 公司 50218 专利代理师 周海 (51)Int.Cl. A61K 31/4748(2006.01) A61K 31/502(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 15/08(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种含有5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯与 PARP-1抑制剂的药物组合物 (57)摘要 本发明公开一种含有5 ‑溴代汉防己甲素甲 酸乙酯(W17)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1 (PARP‑1)抑制剂的药物组合物， 及其在制造治疗 耐药性卵巢癌药物中的用途， 特别是包含5 ‑溴代 汉防己 甲素甲酸乙 酯 (W17) 与奥拉帕 尼 (olaparib)、 尼拉帕尼(niraparib)的药物组合 物具有协同增敏和耐药逆转作用， 可显著提高治 疗耐药性卵巢癌的疗效。 权利要求书1页 说明书7页 CN 115317487 A 2022.11.11 CN 115317487 A 1.一种抗肿瘤药物 组合物， 其特征在于， 含有5 ‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)和聚腺 苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂选自奥拉帕尼、 鲁卡帕尼、 尼拉帕尼、 他拉唑帕尼和氟唑帕尼。 3.根据权利要求2所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1 (PARP‑1)抑制剂为奥拉帕尼或尼拉帕尼。 4.根据权利要求3所述的药物组合物， 5 ‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)与奥拉帕尼、 尼拉帕尼的摩尔比为(0.5 0～3.0)： (10～10 0)。 5.根据权利要求1所述的药物组合物， 所述肿瘤为卵巢癌。 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特 征在于， 所述卵巢癌为耐药性卵巢癌。 7.根据权利要求1 ‑6所述的药物组合物， 还 包括药学上可接受的药用辅料。 8.根据权利要求1 ‑7所述的药物组合物， 其制剂形式为口服片剂、 颗粒剂、 胶囊或注射 剂。 9.含有5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)在制备治疗耐药性肿瘤药物中的用途， 其特 征在于： 所述用途包括将W17与奥拉 帕尼、 鲁卡帕尼、 尼拉 帕尼、 他拉唑帕尼和氟唑帕尼联合 用药或组成固定剂量的药物组合物。 10.如权利要求9所述的用途， 所述耐药性肿瘤为耐药性卵巢癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317487 A 2一种含有5 ‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯与PAR P‑1抑制剂的药物 组合物 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含有5 ‑溴代汉防 己甲素甲酸乙酯(W17) 与聚腺苷 二磷酸核糖聚合 酶‑1(PARP‑1)抑制剂的药物组合物， 及其用于治疗耐药性卵巢癌 药物中的用途， 特别是5 ‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)与奥拉帕尼(olaparib)、 和尼拉帕 尼(niraparib)的药物组合物， 及其在制备治疗耐药性卵巢癌药物中的用途。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是当前所有疾病中致死率最高的疾病。 20 18年全球新增29.5万例卵巢癌 患者， 18.5万人 因卵巢癌死亡， 其 发病率及死亡率在女性所有癌症中排名第八， 是女性三大 常见的癌症类型之一(Bray  F等,CA Cancer J Clin,2018,68 :394‑424.)。 [0003]在抑癌基因BRCA突变的卵巢癌中， 其同源重组修复功能出现损害， 肿瘤细胞的D NA 双链断裂修复功能受损， 故DNA修复途径将依赖于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)介 导DNA单链断裂的修复以维持DNA的存活。 因此， PARP ‑1抑制剂与B RCA基因突变同时作用可 使DNA损伤进一步加 重， 以致细胞DNA不能被重组修复而死亡， 这种效应即为 “合成致死 ”效 应。 奥拉帕尼(olaparib)、 鲁卡帕尼(rucaparib)、 尼拉帕尼(niraparib)、 他拉唑帕尼 (talazoparib)或氟唑帕尼(fluzoparib)等PARP ‑1抑制剂正是通过协同致死效应发挥作用 的新型靶向抗卵巢癌药物。 目前已有多个PARP ‑1抑制剂被批准上市或处于临床研究。 奥拉 帕尼(结构式如下)由AstraZeneca公司研发， 于2014年由FDA批准上市， 是第一款批准上市 的口服PARP ‑1抑制剂， 也是首个获准用于B RCA突变卵巢癌一线维持治疗的PARP ‑1抑制剂。 尼拉帕尼(结构式如下)由Merck  Sharp&Dohme与Tesaro共同研发， 于2017年被FDA批准上 市， 是首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测， 即可用的PARP ‑1抑制剂， 适用人群更为广 泛。 然而， 随着奥拉帕尼、 尼拉帕尼等在临床 中的广泛应用， 部分卵巢癌患者由于众多机制 因素， 如BRCA l/2的二次突变等而对PARP ‑1抑制剂的治疗存在耐药性， 严重影 响了其在临床 上的长期使用和疗效。 [0004] [0005]双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素(Tetrandrine)是防己科汉防己根部的主要活性 成分(结构式如下)， 临床用于治疗风湿痛、 关节痛、 神经痛及恶性肿瘤和 煤硅肺等。 研究显 示， 汉防己甲素及其衍生物可通过多种机制增强化疗药物对耐药肿瘤的敏感性(Wang  G等， Life Sci,1995,56(5):295 ‑06； Liu XD等， Cancer  Lett,2010， 292(1):24 ‑31； Wei N等，说　明　书 1/7 页 3 CN 115317487 A 3