(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211020124.7 (22)申请日 2022.08.24 (71)申请人 烟台慧暄医药 科技有限公司 地址 264000 山东省烟台市中国(山 东)自 由贸易试验区烟台片区北京中路27号 富力湾小区16号楼13 01号 (72)发明人 单颖　 (74)专利代理 机构 济南千慧专利事务所(普通 合伙企业) 37232 专利代理师 王敏 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 31/519(2006.01)A61K 47/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种含有伊布替尼的组合物及其制备方法 和应用 (57)摘要 本申请公开了一种含有伊布替尼的组合物 及其制备方法和应用， 属于药物制剂技术领域。 本申请提供了一种含有伊布替尼的组合物， 由伊 布替尼、 卡必醇和表面活性剂组成， 按质量百分 比计， 伊布 替尼的质量占所述组合物的总质量的 5 .0％‑18 .0％， 卡必醇占组合物总质量的 30.0％‑80.0％， 表面活性剂占组合物总质量的 20.0‑80.0％， 从而 提高伊布替尼生物利用度， 减 轻患者服用后肠道不良反应程度。 权利要求书1页 说明书22页 附图3页 CN 115192522 A 2022.10.18 CN 115192522 A 1.一种含有伊布替尼的组合物， 其特征在于： 组合物由伊布替尼、 卡必 醇和表面活性剂 组成， 按质量百分比计， 所述伊布 替尼占所述组合物总质量的5.0％ ‑18.0％， 所述卡必醇占 所述组合物总质量的30.0％ ‑80.0％， 所述表面活性剂占所述组合物总质量的20.0 ‑ 80.0％。 2.根据权利要求1所述的含有伊布替尼的组合物， 其特征在于， 所述卡必 醇是所述组合 物的必选溶剂。 3.根据权利要求2所述的含有伊布替尼的组合物， 其特征在于， 所述卡必 醇与所述伊布 替尼的质量比为 4.5:1—8.5:1。 4.根据权利要求1所述的含有伊布替尼的组合物， 其特征在于， 所述表面活性剂为吐温 80、 聚乙二醇 ‑15‑羟基硬脂酸酯、 聚氧乙烯40氢化蓖麻油的一种或两种以上的混合物。 5.根据权利要求4所述的含有伊布替尼的组合物， 其特征在于， 所述表面活性剂可赋予 伊布替尼卡必醇溶 液在水中或胃肠液中稀释的能力， 避免伊布替尼析 出。 6.根据权利要求1所述的含有伊布替尼的组合物， 其特征在于， 所述组合物不含有任何 油相； 所述组合物可以制备成口服液或软胶囊。 7.根据权利要求1 ‑6任一所述的含有伊布替尼的组合物的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： (1)将上述配比的卡必醇、 乳化剂、 伊布替尼混合； (2)加热至40℃ ‑80℃搅拌溶解， 得到所述含有伊布替尼的组合物； (3)将所述含有伊布替尼的组合物罐装成口服液或软胶囊制剂。 8.根据权利要求1 ‑5任一所述的含有伊布替尼的组合物， 其特征在于， 所述组合物遇水 或者体液， 自动组装成粒径10 ‑1000nm的粒子 。 9.权利要求1 ‑8中任一所述含有伊布替尼的组合物在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药 物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115192522 A 2一种含有伊布替尼的组合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物制剂技术领域， 特别涉及 一种含有伊布替尼的组合物及其制备方 法和应用。 背景技术 [0002]伊布替尼， 化学名称： 1 ‑{(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯酚) ‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧 啶‑1‑基]哌啶‑1‑基}丙‑2‑烯‑1‑酮， 分子式： C25H24N6O2， 其相对分子质量为440.50， 化学结 构式： [0003] [0004]伊布替尼作用靶点为布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)， 该蛋白是非受体蛋白酪氨酸激 酶Tec家族的成员。 BTK在1993年被确定为人X ‑连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中的缺陷蛋白。 这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)， 此外在骨髓细胞和红 系祖细胞中也有少量表达。 B TK活化过程复杂， 细胞膜上的一些 受体受到相应配体的刺激后 被激活， 活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K， 磷酸化的PI3K接着将膜上 的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为第二信使分子肌醇三磷酸(PIP3)。 PIP3结合到BTK的PH 结构域， BTK随后会被募集至细胞膜， 随后BTK  Tyr‑551残基被Syk和Lyn激酶磷酸化。 BTK接 着在Tyr‑223残基进行自磷酸 化反应从而具 备生理活性。 [0005]伊布替尼(Ibrutinib)是全球首个上市的布鲁顿型酪氨酸激 酶(BTK)抑制剂， 由美 国Pharmacyclics和美国Johnson&Johnson公司共同研发， 该药物于2013年获得美国FDA批 准上市， 2014年获欧洲EMA批准上市， 2016年获日本PMDA批准上市， 2017年获中国CFDA批准 上市， 商品名为伊布替尼/ 最初获FDA 批准的适应症为曾接受至少1次 既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)， 后又获FDA先后批准多个适应症， 其中包括慢性淋巴细胞 白血病(CLL)、 携带或不携带del17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤、 Waldenstrom的巨球蛋 白血症(WM)、 至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、 既往 接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病。 另外， 伊布替尼还处于针对其他适应 症的临床研究， 包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 胰腺癌， 急性 淋巴细胞白血病、 急性骨髓性白血病、 中枢神经系统肿瘤、 多发性骨髓瘤、 胃肠癌、 非小细胞 肺癌、 肾细胞癌等 等。 [0006]临床上伊布替尼对多种恶性肿瘤的疗效较好， 但伊布替尼是一种低溶解度高渗透 性的药物， 属于BCS二类， 其易溶于二甲基亚砜， 微溶于甲醇， 微溶于乙腈， 几乎不溶于水。 原说　明　书 1/22 页 3 CN 115192522 A 3