(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210857719.1 (22)申请日 2022.07.20 (71)申请人 山东大学 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路44号 (72)发明人 张志岳　郝燕云　李慧　葛孝艳　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 宋海海 (51)Int.Cl. A61K 47/58(2017.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 31/4745(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明属于生物医药和分子生物学技术领 域， 具体涉及一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备 方法和应用。 本发明利用化学手段掩蔽咪喹莫特 的C4位氨基得到IMQ前体药物， 该前体药物具有 GSH敏感性， 同时采用RAFT聚合技术对合成单体 进行聚合， 并对聚合物进行肿瘤靶向肽的修饰， 最后通过自组装技术得到纳米级别的纳米粒递 送体系。 静脉注射后， 该纳米体系较为稳定， 由于 缺乏GSH环境不会提前释放。 经过肿瘤靶向肽的 导向作用， 该纳米体系聚集到肿瘤组织中。 经过 肿瘤细胞内吞后， 肿瘤细胞内的高GSH水平促使 该纳米体系的解体， 然后释放出游离IMQ。 游离 IMQ通过激活树突状细胞增强T淋巴细胞在肿瘤 微环境中的浸润， 有利于IMQ 安全有效递送。 权利要求书2页 说明书9页 附图10页 CN 115120738 A 2022.09.30 CN 115120738 A 1.一种咪喹莫特前药纳米粒， 其特征在于， 所述咪喹莫特前药纳米粒由两亲性聚合物 经自组装获得， 所述两亲性聚合物还修饰有靶向肿瘤的靶头； 其中， 所述两亲性聚合物是由聚(N,N ‑二甲基丙烯酰胺)以及咪喹莫特前体聚合获得； 所述咪喹莫 特前体具体为咪喹莫 特掩蔽C4 位氨基后获得。 2.如权利要求1所述的咪喹莫特前药纳米粒， 其特征在于， 所述靶向肿瘤的靶头为肿瘤 靶向肽， 优选为cRGD。 3.权利要求1或2所述咪喹莫特前药纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包 括： 合成亲水的聚合物聚(N,N ‑二甲基丙烯酰胺)， 然后在该亲水端的基础上进一步聚合咪 喹莫特前体HEDSMA ‑IMQ(SS)得到两亲性 聚合物pDMA ‑b‑pIMQ(SS)； 再对聚合物尾端进行靶 头修饰， 并通过自组装技 术对聚合物进行自组装即得。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述两亲性聚合物pDMA ‑b‑pIMQ(SS)的 合成方法包括： 将咪喹莫特前体HEDSMA ‑IMQ(SS)、 聚(N,N ‑二甲基丙烯酰胺)和偶氮二异丁 腈溶于二氧六环中并进 行2‑3次冻融， 然后进 行加热反应过夜， 产 物经冷乙醚沉淀纯化后即 得； 所述咪喹莫特前体HEDSMA ‑IMQ(SS)、 聚(N,N ‑二甲基丙烯酰胺)和偶氮二异丁腈的摩尔 比为0.1‑1:0.01‑0.05:0.001‑0.01， 优选为0.5 5:0.02:0.0 0548； 优选的， 所述加热反应采用油浴加热方式进行， 具体加热温度控制为70 ‑90℃， 优选为 80℃。 5.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 对聚合物尾端进行靶头修饰具体方法包 括： 采用EDC和NHS激活两 亲性聚合物pDMA ‑b‑pIMQ(SS)， 然后与c ‑RGD肽进行反应， 透析后即 得。 6.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述两亲性聚合物pDMA ‑b‑pIMQ与c‑RGD 肽的摩尔比为1 ‑5:4‑10， 优选为 4.33： 6.63。 7.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 通过自组装技术对聚合物进行自组装具 体方法包括： 将经靶头修饰后的聚合物溶于二甲基亚砜中并在 超声条件下加入至水中得反 应混合物， 所述反应混合物纯化后即得。 8.如权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述咪喹莫特前体HEDSMA ‑IMQ其制备方 法包括， 将 HEDSMA、 4‑二甲氨基吡啶和三光气溶解于无水二氯甲烷中得混合物， 然后将溶解 于N,N‑二甲基甲酰胺中的咪喹莫特加入前述混合物中并搅拌过夜， 然后将反应产 物用水洗 涤， 有机溶剂相干燥并去除， 纯化后即得； 优选的， 所述HEDSMA、 4 ‑二甲氨基吡啶、 三光气和咪喹莫特的摩尔比为0.1 ‑0.5:1‑5: 0.1‑0.3:1‑3， 进一步优选为0.39:1.18 :0.16:1.1 1； 优选的， 所述HEDSMA采用如下方法制备得到： 将羟乙基二硫化物在惰性气体保护下溶 于无水四氢呋喃中， 然后加入甲基丙烯酰氯和三乙胺， 除去四氢呋喃后， 水洗， 有机相干燥 纯化后即得； 进一步优选的， 所述羟乙基二硫化物、 甲基丙烯酰氯和三乙胺的摩尔比为30 ‑40:35‑ 45:35‑45， 优选为3 3.45:40:3 6.8。 9.权利要求1 ‑2任一项所述咪喹莫 特前药纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.一种抗肿瘤药物， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物其活性成分包含权利要求1 ‑2任一权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115120738 A 2项所述咪喹莫 特前药纳米粒。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115120738 A 3