(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210567935.2 (22)申请日 2022.05.24 (71)申请人 常州大学 地址 213164 江苏省常州市武进区滆湖路1 号 (72)发明人 胡航　洪俊　徐德锋　 (74)专利代理 机构 常州市英 诺创信专利代理事 务所(普通 合伙) 32258 专利代理师 王志慧 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/34(2017.01) C08G 81/00(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒 及其制备方法 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒及 其制备方法。 先制得二腙基聚乙二醇， 再制备端 腙基聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物， 共聚物与乳糖 酸缩合得到乳糖酸 ‑聚乙二醇‑聚己内酯 共聚物； 然后先制备甲氧基聚乙二醇腙基， 再制备甲氧基 聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物； 最后将甲氧基聚乙 二醇‑聚己内酯 共聚物和乳糖酸 ‑聚乙二醇‑聚己 内酯共聚物按比例采用透析法制得混合聚合物 纳米粒。 使用尼罗红对纳米粒进行荧光标记， 发 现混合聚合物纳米粒具有较高的肝癌细胞摄取 量， 具有pH敏感性释药的作用， 具有最好的肿瘤 靶向性。 本发 明提供的混合聚合物纳米粒有望用 于疏水性抗肿瘤药物的肝癌靶向输送和pH控制 释放。 权利要求书2页 说明书9页 附图1页 CN 114983968 A 2022.09.02 CN 114983968 A 1.一种pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述制备 方法为： 将甲氧基聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物和乳糖酸 ‑聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物按照质 量比加入二甲基亚砜中， 室温搅拌过夜， 然后于超纯水中透析3天， 冷冻干燥得到混合聚合 物纳米粒。 2.如权利要求1所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特征 在于， 所述甲氧基聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物的制备 方法步骤如下： (1)将甲氧基聚乙二醇醛基溶于甲醇， 加入水合肼， 氮气保护条件下加热至40℃搅拌反 应24小时， 然后旋蒸除去过量的水合肼和甲醇， 加入超纯水溶解， 冷冻干燥得到甲氧基聚乙 二醇腙基； (2)将甲氧基聚乙二醇腙基和端羧基化聚己内酯溶于二氯甲烷， 加入1 ‑乙基‑(3‑二甲 基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐， 氮气保护下加热至30℃搅拌反应48小时， 然后旋蒸除去二氯 甲烷， 加入超 纯水分散， 于超 纯水中透析3天， 离心10 分钟， 取上清冷冻干燥得到甲氧基聚乙 二醇‑聚己内酯共聚物。 3.如权利要求1所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特征 在于， 所述乳糖酸 ‑聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物的制备 方法为： (1)将二醛基聚乙二醇溶于甲醇， 加入水合肼， 氮气保护条件下加热至40℃搅拌反应24 小时， 然后旋蒸除去过量的水合肼和甲醇， 加入超纯水溶解， 冷冻干燥得到二腙基聚乙二 醇； (2)将二腙基聚乙二醇和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐溶于二氯甲烷， 加入端羧基化聚己内酯的二氯甲烷溶液， 氮气保护 下加热至30℃搅拌反应48小时， 然后旋 蒸除去二氯甲烷， 加入超 纯水分散， 于超 纯水中透析3天， 离心10 分钟， 取上清冷冻干燥得到 端腙基聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物； (3)将端腙基聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物和乳糖酸溶于二甲基亚砜或N,N ‑二甲基甲酰 胺， 加入1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐， 氮气保护下加热至40℃搅拌反应24 小时， 然后于超纯 水中透析3天， 冷冻干燥得到 乳糖酸‑聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物。 4.根据权利要求2所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特 征在于， 步骤(1)所述甲氧基聚乙二醇醛基和水合 肼的摩尔比为1:1～4。 5.根据权利要求2所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特 征在于， 步骤(2)所述甲氧基聚乙二醇腙基、 端羧基化聚己内酯和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1:4～ 20。 6.根据权利要求3所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特 征在于， 步骤(1)所述 二醛基聚乙二醇和水合 肼的摩尔比为1:2 ～8。 7.根据权利要求3所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特 征在于， 步骤(2)所述二腙基聚乙二醇、 端羧基化聚己内酯和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1:4～10 。 8.根据权利要求3所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特 征在于， 步骤(3)所述端腙基聚乙二醇 ‑聚己内酯共 聚物、 乳糖酸和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:2 ～4:4～8。 9.根据权利要求1所述的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物纳米粒的制备方法， 其特权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114983968 A 2征在于， 甲氧基聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物和乳糖酸 ‑聚乙二醇 ‑聚己内酯共聚物的质量比 为1:0.05～0.4。 10.一种根据权利要求1 ‑9任一项所述方法制备的pH敏感性肝癌高效靶向混合聚合物 纳米粒。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114983968 A 3